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万艾可的 前世今生

日期:2018/1/11 作者: 姜浩峰 阅读 ( 2022 )【 来源 : 新民周刊 】
阅读提示:在两位科学家的主推下,辉瑞决定转变研究方向,力促枸橼酸西地那非为人类性福“保驾护航”。这个决定成就了辉瑞公司历史上延续至今的一段辉煌。
记者|姜浩峰
 
        按理说,一种新药的上市,不算是大新闻,但1998年3月27日,一种名叫Viagra的药物上市,却引发了巨大的轰动。1998年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准Viagra在美国上市。美国《时代周刊》的封面标题是“不举有治了”,《新闻周刊》的封面标题则是“关于阳痿的新科学——能被一个小药片治愈吗?”平常报道时事政治的新闻杂志报道一种药物的上市,直到今天仍然算是新闻史上的传奇故事。
  这粒蓝色药丸,就像是搅动止水的顽童,在它上市的每一个地方,都掀起了舆论的热议。
  美国上市的同时,Viagra已经开始筹备进入世界上人口最多的国家——中国。
  万艾可首先进入台湾。1998年8月,由李宗盛作词并演唱的《最近比较烦》中,那一句“我遍寻不着那蓝色的小药丸”,更是将之渲染得神秘而功效独特。
  等待了两年之后,Viagra进入中国大陆,并由此确定了正式的中文名——万艾可。
  
前世,研发路上“误入桃花源”
  
  从1998年到目前,万艾可在全球已经开出了超过7亿处方,超过6400万名男性使用过万艾可。还没有哪个勃起功能障碍(ED)治疗药物能够像万艾可一样,有这么多的临床使用案例和安全性的追踪报告。
  10月,是诺贝尔出生的月份。在瑞典科学家诺贝尔去世整整一百年后的1998年10月,瑞典罗林斯卡医学院决定把1998年度诺贝尔生理学或医学奖授予三名美国科学家——罗伯·佛契哥特、路易斯·路伊格纳洛、费瑞·慕拉德,理由是他们“发现在心血管系统中起信号分子作用的一氧化氮”。
  在此之前,Viagra刚刚获准上市。
  这并不是巧合。学界对一氧化氮的研究如火如荼之际,辉瑞公司的科学家们也在利用一氧化氮的作用机制,研发一种能够治疗心绞痛的新型药物。
  1986年,辉瑞的研发团队发现,如果利用一氧化氮去抑制人体中一种叫磷酸二酯酶5(PDE5)的酶,可以让心血管舒张,血流量增多,由此即能有效减少心绞痛等疾病的发生。
  从1986年到1989年12月,经过不短的一段时光,测试了上百种化合物后,辉瑞的实验室里,终于有一种化合物“熬”到了临床试验阶段,那就是枸橼酸西地那非。
  枸橼酸西地那非以“UK92480”的身份进入了治疗心绞痛药物的研发历程。虽然早期的动物试验卓有成效,但经过两年的临床试验,坏消息接踵而至。临床试验表明,尽管副作用较小,比较安全,但这个化合物的药效很差,在心绞痛、高血压病人身上几乎看不到什么效果。
  眼看着数十亿美元投入要打水漂,辉瑞公司对枸橼酸西地那非颇为绝望。然而,细致的调查人员发现了一个有趣的现象——一组患有糖尿病的四五十岁的男性患者,在服用枸橼酸西地那非后,在高血压病情没有得到有效改善的情况下,却对这款试验药情有独钟,不断主动问试验医生索要。
  秘密在于——他们在患有高血压的同时,并发ED症状。而吃了辉瑞正在试验的化合物,这些人竟然神奇地“重振雄风”了。
  枸橼酸西地那非的研发之路,堪称“误入桃花源”,终于在即将宣告失败之际,进入了一片柳暗花明的世界。
  吕福泰(Tom Lue),美国加州大学旧金山分校泌尿外科教授,堪称全球泌尿外科领域的传奇人物。他首先发现了PDE5抑制剂在狗和猴子模型中有提高勃起功能的作用,由此找到了使用PDE5抑制剂的科学依据。该研究成果获得1992年尿流动力学学会一等奖。
  与此同时,辉瑞公司看到了枸橼酸西地那非起死回生的机会,立刻改变药物的研发方向。在彼得·埃利斯(Peter Ellis )和尼克·特莱特(Nick Terrett) 两位科学家的主推下,辉瑞决定转变研究方向,力促枸橼酸西地那非为人类性福“保驾护航”。这个决定成就了辉瑞公司历史上延续至今的一段辉煌。辉瑞的枸橼酸西地那非被命名为Viagra,自此闻名世界。
  吕福泰于《新英格兰医学》杂志所做PDE5抑制剂第一期临床试验的报告,以及他对ED所做论述文章,不但使得他成为Viagra研究和临床应用的先驱者,而且使得国际医学界对Viagra的病理认知、临床效果等有了深入了解。
  可以说,吕福泰的研究使得世人对ED有了革命性的认识,堪称推动时代观念之转变。原本人们认为,ED的病因可能是纵欲过度,而在中国等东方国家,亦有一种普遍的模糊认识——男人疲软源于肾亏。而吕福泰的研究表明,ED就像高血压、糖尿病一样,是一种常见病,有些是心因性ED,有些则是慢性病。
  Viagra诞生后,迅速风靡世界。当时,其市场价每片10美元,但在黑市则要卖到20一50美元。在香港的黑市上,每片曾经卖到77美元;在印度便宜一点,25美元,但这价格相当于当时印度人一个月的工资。日本人特地跑去夏威夷,花费1379美元买60片Viagra,被本国媒体报道良久。
  1999年,Viagra一词被《牛津大词典》收录。接着,意大利人给一种蓝色的太阳眼镜取名为Viagra,西西里岛上的饭店把一种风味比萨饼取名为Viagra……Viagra成为幸福与欢乐的代名词。
  
今生,改变的不仅是疾病更是观念
  
  Viagra在美国的知名度,几乎能与可口可乐相媲美——90%的美国成年人知晓Viagra。
  自1998年3月27日在美国获批上市后,6个月内,医生开出了530万份Viagra处方,其中约50%为续方;上市1年,ED就诊率由7%上升至40%;上市18个月内,有600万ED患者接受了Viagra处方;2年内有30万美国医生处方过Viagra;60%的Viagra处方来自全科医师;Viagra成为截至当时最成功的新药上市案例。
  上市2年内,Viagra在全球99个国家地区获得批准,并在其中77个地区上市销售。
  然而,回顾其在如今最大的市场——中国的表现,则可以用“从坎坷到辉煌”来形容。
  1998年,Viagra甫一面世,就筹备入华。在厦门,国外专家向中国医生们介绍产品,筹备临床试验。1999年,辉瑞首先选择了301医院进行临床研究。可在向药监局报批时发现——301医院不是临床药理基地,所得数据无效,因此于2000年另选北京、上海、武汉等地的7家医院,进行临床研究。
  更大的麻烦来自社会反响。当时,中国组建了20多位包括社科专家在内的万艾可评审会,各方权衡万艾可是否能在中国上市。反对的声音不少,理由是担心婚外恋或性犯罪比例上升。多方几经权衡后,终于,万艾可敲开了中国的大门。千禧之年,万艾可获准在中国上市。      
  2000年7月4日上午8点30分,对于万艾可亦是个富有纪念意义的时刻。中国工程院院士、北大医院男科病防治中心主任郭应禄——开出了万艾可在中国的第一张处方。
  “万艾可进入中国,是一个里程碑式的事件。”在接受《新民周刊》采访时,上海市第九人民医院泌尿外科主任王忠教授说,“它改变了一代人的思维方式。自此,在看待ED的问题上,中国人不再认为这是男人肾亏的表现,而是一种常见病。”
  万艾可在中国上市之初,2001年到2003年,王忠在美国做博士后研究。接触到吕福泰的一些研究成果。2003年,正逢王忠回国休假时,当时的上海市医学会泌尿外科协会主任委员张元芳教授与辉瑞一起办讲座,请美国和加拿大专家来讲课。因为找不到合适的翻译人员,张元芳让王忠博士担任翻译工作。两场讲述万艾可研究成果的专家讲座,每场都吸引了五六十名专业医师。随后,辉瑞开始组织全国范围的巡回演讲——青岛、成都、广州、深圳等地,都留下了王忠的足迹。在当时的他看来,万艾可给中国的泌尿科、男科医生带来了全新的理念与方法,让听众眼前一亮。
  之后,王忠不再仅仅担任翻译工作。作为男科专家,辉瑞延请他也担任演讲者。从2003年到2013年,王忠整整讲述了十年。
  王忠的讲述工作,与作为医生治病救人一样重要。他在改变的,是国人的观念。
  卢慕峻告诉记者,万艾可进入中国之前,许多ED患者羞于启齿。有的人偷偷到地摊、电线杆上贴着的非法广告上寻找买各种所谓壮阳药的途径。“如今这样的现象大大减少了,但也不能说完全没有。”
  王忠回国后,在给男科医生做培训时,一个重要内容就是如何应对病人问诊时的吞吞吐吐。当时,许多患者挂号求医,却王顾左右而言他,一会儿说自己肾虚,一会儿说自己没有休息好,直到医生开药方时,方才吐出自己的症状。而近些年,男科医生们面对的,更多是比较坦诚的患者,有的病患还会和自己的爱人一起看病。
  卢慕峻向记者透露,万艾可最初进入中国时,完全是按需服用。而如今,经过临床实践,万艾可已经实现规律用药。用法就像高血压患者吃降压药一般,长期服用。1998年辉瑞推出万艾可后,一直采用100毫克铝塑包装,2015年推出了50毫克和25毫克的包装规格。小包装,某种程度上就是根据医生处方,为便于规律用药而做。
  王忠告诉记者,如今的万艾可,在探索高血压早期预防领域做出贡献。“ED,有时候是高血压的先兆,而长期服用万艾可,可早期预防人体血管内皮功能损害。”王忠说。另外,已有一些研究表明,万艾可对治疗肺动脉高压、女性子宫内膜过薄等疾病有疗效。未来的万艾可,前路更宽广……
  前不久,《新民周刊》记者曾探访辉瑞制药有限公司大连工厂。从2000年至今,这里生产的万艾可除了销往中国市场以外,亦销往日本、韩国等海外市场。从“海外仙丹”无迹可寻,到进入中国生产,中国早已成为万艾可最大的市场。
  2004年,万艾可作为ED治疗的一线用药列入《男子勃起功能障碍诊治指南》,进入零售渠道,在药店建立了一个新品类——抗ED类药物。
  在万艾可进入中国18年后,市面上各种合法的仿制药亦不断涌现。“万艾可的化学结构公开,仿制药目前是允许的。但仿制到什么程度,工艺上讲究到什么程度,还是各有不同的。”李铮说。
  作为原研药,万艾可自然不惧竞争。“原研药必须经过成千上万种化合物的层层筛选和严格的临床前和临床试验才得以获准上市,需要花费15年左右的研发时间,往往还需花费数亿美元甚至更高的研发费用,目前情况下只有大型跨国制药企业才有能力研制。”北大第三医院男科中心主任姜辉说,“而仿制药,指的是与原研药具有相同的活性成分、剂量组成、给药途径、作用以及适应证,可以在形状、释放机制、包装和有效期等方面有所不同。”
  除了面对仿制药的竞争,万艾可还必须面对山寨伪劣产品的侵袭。2013年,辉瑞对万艾可进行了“变脸”处理——对包装进行了改版,新版底版还是采用蓝色,Logo则采用银白色,但从45度角去看则会变色,底版也会变作银白色,具有激光全息防伪标签。
 
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